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Sujet du message: JFHOD 2018  MessagePosté le: 13 Mar 2018 - 13:10
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Programme :

http://jfhod2018.event.y-congress.com/S ... index.html




Foie : hépatites
Communications orales

Expansion d’une nouvelle population de lymphocytes T CD8+ régulateurs négatifs chez les patients cirrhotiques
F. Lebossé (Lyon), C. Gudd (Londres, ANGLETERRE), F. Zoulim (Lyon), W. Khamri (Londres, ANGLETERRE), C. G. Antoniades (Londres, ANGLETERRE)

Introduction :

Une population de lymphocytes T (LT) CD8+ régulateurs négatifs exprimant HLA-DR (LT DR+CD8+) a été récemment décrite chez des volontaires sains (VS). L’action suppressive de ces LT DR+CD8+ est médiée par le récepteur CTLA-4. Nous rapportons pour la première fois une expansion de ces LT suppresseurs dans une cohorte de patients cirrhotiques et précisons leurs caractéristiques fonctionnelles.

Patients et Méthodes :

Nous avons recruté 44 patients cirrhotiques (dont 22 en décompensation aiguë (DA)) et 21 VS. L’étude de l’expression à la surface des LT CD8+ circulants ou péritonéaux de marqueurs d’activation ou de suppression a été réalisée par cytométrie en flux. Les caractéristiques des LT CD8+ intra-hépatiques ont été étudiées par analyse immuno-histochimique de tissu hépatique. Une analyse transcriptomique appariée a été réalisée par Nanostring® comparant les LT DR+CD8+ et les LT CD8+ n’exprimant pas HLA-DR (LT DR-CD8+) de VS et de patients. La fonction des LT CD8+ exprimant ou non HLA-DR a été évaluée in vitro, par stimulation par billes CD3/CD28 ou en co-culture avec des cellules mononuclées périphériques (PBMCs) autologues.

Résultats :

La proportion de LT DR+CD8+ circulante est plus importante parmi les patients cirrhotiques (médiane 33% vs 16% pour les VS, p=0,0001), sans différence selon la sévérité de la cirrhose. L’analyse immuno-histochimique de tissu hépatique retrouve une proportion significativement plus importante de LT DR+CD8+ dans les régions centro-lobulaires d’explants de patients cirrhotiques en comparaison à des contrôles sans pathologie hépatique. Parmi les patients, une analyse appariée des LT CD8+ intrapéritonéaux et de la circulation périphérique montre un taux de LT DR+CD8+ plus élevé dans l’ascite. Sur le plan phénotypique et en comparaison aux LT DR-CD8+, les LT DR+CD8+ sont plus matures et expriment significativement moins le marqueur de localisation dans les ganglions lymphatiques CCR7. Les LT DR+CD8+ expriment plus fréquemment les récepteurs négatifs CTLA-4 et PD-1 à leur surface que les LT DR-CD8+ (médianes respectivement 4,27% vs 0% ; p<0,0001 et 16,7% vs 6,3% ; p=0,01). Par ailleurs, l’expression de CTLA-4 à la surface des LT DR+CD8+ de patients cirrhotiques est corrélée au score de MELD (r=0,4 ; p=0,005) et est significativement plus élevée parmi les patients décédés lors du suivi.

L’analyse transcriptomique appariée des LT DR+CD8+ met en évidence une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans l’inhibition de la réponse immunitaire comme PD-1.

In vitro, la prolifération de PBMCs autologues est significativement diminuée en présence de LT DR+CD8+ en comparaison à leur prolifération en présence de LT DR-CD8+. Après stimulation, la production des cytokines TNFa et IL-2 par les LT DR+CD8+ est significativement réduite en comparaison aux LT DR-CD8+.

Conclusion :

Cette étude rapporte pour la première fois dans une cohorte de patients cirrhotiques l’expansion au niveau périphérique, intrapéritonéal et intrahépatique d’une population de LT DR+CD8+. Ces LT ont été précédemment décrits chez le VS comme des régulateurs négatifs non conventionnels dont l’action est médiée par CTLA-4. Les analyses phénotypiques, transcriptionnelles et fonctionnelles que nous avons conduites confirment leur fonction suppressive. L’expression du régulateur négatif CTLA-4 à leur surface est corrélée à la sévérité de la pathologie dans notre cohorte. Ces données suggèrent un nouveau mécanisme expliquant la susceptibilité primaire des patients cirrhotiques pour les infections.

Remerciements, financements, autres :

Ce projet a été financé en partie par la SNFGE, Bourse Robert Tournut

Références bibliographiques :

• Identification and Clinical Relevance of Naturally Occurring Human CD8+HLA-DR+ Regulatory T Cells. Arruvito et Al. J of Immunology 2014

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Dernière édition par fil le 21 Mar 2018 - 15:00; édité 2 fois
 
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Sujet du message:   MessagePosté le: 13 Mar 2018 - 13:17
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Efficacité et tolérance du glécaprévir/pibrentasvir chez les patients usagers de drogues récents et atteints par une infection chronique par le VHC de génotypes 1 à 6
T. Asselah (Clichy-la-Garenne), G. Foster (Londres, ANGLETERRE), J. Grebely (Sydney, AUSTRALIE), K. Sherman (Cincinnati, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), S. Wang (Chicago, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), G. Dore (Sydney, AUSTRALIE), A. Baumgarten (Berlin, ALLEMAGNE), B. Conway (Vancouver, CANADA), D. Jackson (Dothan, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), M. Gschwantler (Vienne, AUTRICHE), K. Tomasiewicz (Lublin, POLOGNE), H. Aguilar (Los Angeles, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), N. Alami (Chicago, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), E. Dumas (Chicago, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), Y. Hu (Chicago, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE), F. Mensa (Chicago, ETATS-UNIS D'AMÉRIQUE)

Introduction :

Prioriser le traitement contre le VHC chez les usagers de drogues (UD) peut réduire sa prévalence au niveau mondial. Les obstacles à l’accès au traitement chez les UD, tels que la faible adhérence, peuvent limiter la mise en pratique de cette recommandation. La combinaison pangénotypique, par voie orale, sans RBV, de glécaprévir (identifiée par AbbVie et Enanta) et pibrentasvir (G/P) a démontré des taux élevés de réponse virologique soutenue à la semaine 12 post traitement (RVS12). Nous évaluons la tolérance et l'efficacité de G/P chez les UD.

Matériels et méthodes :

Les données ont été poolées à partir de 6 études de phase 3 chez des patients atteints du VHC de génotype (G) 1-6 qui ont reçu G/P pendant 8 ou 12 semaines. Les patients qui ont déclaré une consommation de drogues par une injection récente ≤ 12 mois avant l’inclusion et/ou ont eu un résultat positif à la détection de substances dans les urines (cocaïne, amphétamine, héroïne, opiacés non prescrits à l’inclusion) ont été inclus dans l’analyse. Les données évaluées étaient :prise complète du traitement, adhérence (compliance ≥90% définie par le nombre de pilules), RVS12, événements indésirables (EI), anomalies biologiques.

Résultats :

Parmi les 1666 patients inclus, 4% (n=67) étaient UD (injection récente n=24; détection positive de drogues dans les urines n=39; les deux, n = 4). Chez les UD versus les non UD : hommes=76% Vs 53%, âge médan=45 (22-66) Vs 53 (19-quatre vingt huit) ans, G3a=51% Vs 23%, naïfs de traitements=91% Vs 72%, ARN du VHC ≥6 000 000 UI/ml=18% Vs 17%, cirrhose compensée=13% Vs 10%. Chez les deux populations de patients (UD Vs non UD), le pourcentage à avoir terminé leur traitement (97% [65/67] Vs 99% [1577/1599]) et l’adhérence (96% [51/53] Vs 99% [1424/1441] (données disponibles) étaient similaires. RVS12 chez les UD versus les non UD=93% (62/67) Vs 99% (1576/1599) en ITT; et 98% (62/63) Vs 99% (1576/1587) ITTm (exclusion des échecs non virologiques). Les raisons de non réponse pour les UD étaient: rechute (n=1), interruption prématurée du traitement à l’étude (n=2) , données manquantes de RVS12 (n=2). Aucune réinfection par le VHC n'est survenue après 12 semaines de traitement. Parmi les UD et les non UD, les EI survenus chez ≥10% des patients étaient : céphalées, fatigue, nausées; les EI graves liées au traitement, les EI conduisant à l’arrêt du traitement à l’étude et les anomalies biologiques de grade ≥3 étaient rares.

Conclusion :

La RVS12 était élevée chez les UD infectés par le VHC traités par G/P. G/P était bien toléré, avec des taux élevés de complétude de traitement et d'adhérence. Le profil de tolérance était similaire à celui des non UD.

Remerciements, financements, autres :

La rédaction médicale a été réalisée par Paul MacCallum, de Fishawack, financé par AbbVie. Abbvie a sponsorisé l’étude, contribué au design, la collection, l’interprétation des données, a participé à l’écriture, la revue et la relecture de l’abstract. Les auteurs ont eu accès à toutes les données pertinentes. L’abstract contient des informations sur le glecaprevir (ABT-493) et le pibrentasvir (ABT-530).

Conférence : Recommandations VHC 2018
C. Hézode (Créteil)

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Sujet du message:   MessagePosté le: 13 Mar 2018 - 13:21
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Quels patients à dépister en priorité pour réduire la morbi-mortalité liée à l'hépatite C en France ?
B. Ohlmann (Massy), D. Baetz (Tours), S. N. Si Ahmed (Orléans)

Introduction :

L’épidémie de VHC touche environ 150000 personnes en France, dont 75000 ignorent leur statut sérologique.

Les Nouveaux Antiviraux d’Action Directe (NAAD) couvrent la quasi-totalité des besoins médicamenteux et permettent l’éradication du VHC chez environ 15000 patients par an.

Le nombre de décès lié à l’hépatite C est en constante augmentation. Le pic de complications liées à l’hépatite C est attendu en France pour 2021.

Le rapport de Recommandations 2014 du Pr. DHUMEAUX précise : «[…] le nombre de cirrhoses attendues sur les dix prochaines années serait de 32 800 (32 000 à 33 600), le nombre de complications de la cirrhose de 30 800 (29 900 à 31 600) et le nombre de décès liés au VHC de 30 400 (29 600 à 31 300).»

L’objectif de ce travail est de décrire la population la plus à risque de développer ces complications au sein l’épidémie cachée afin de proposer des actions ciblées de dépistage.

Matériels et méthodes :

« Prévalence des hépatites B et C en France en 2004 » est une enquête nationale menée par l’InVS sur un échantillon de 15 000 individus qui a estimé le nombre de personnes non diagnostiquées pour une hépatite C chronique en France. Un modèle épidémiologique a actualisé cette estimation en 2014.

LaboHep est une enquête triennale de l’InVS qui suit l’évolution de l’activité de dépistage du VHC en France. L’édition de 2013 est utilisée dans ce travail.

Nous avons appliqué un test statistique sur les résultats de ces deux enquêtes pour évaluer la qualité du ciblage du dépistage selon le sexe et la catégorie d’âge.

Résultats :

En 2014, l’estimation centrale du nombre de personnes non diagnostiquées pour une hépatite C chronique était de 74 102, en diminution de 27% par rapport à 2004.

Les résultats de cette enquête indiquent : «Les 60-80 ans restent la classe d’âge majoritaire (41,2%) en 2014, avec un poids important des 70-80 ans, qui représentent 36,9% des personnes non diagnostiquées.[…]

La plupart des personnes de 60-80 ans non diagnostiquées ont probablement été infectées de nombreuses années auparavant, en partie par transfusion sanguine (avant la mise en place du dépistage systématique des dons de sang pour les anticorps anti-VHC en 1992) et ne se considéraient pas comme à risque vis-à-vis du VHC.[…]

Selon nos estimations de 2014, le nombre de personnes âgées de 60 à 90 ans non diagnostiquées serait élevé (environ 45 000). Ces personnes sont actuellement rarement traitées en raison d’effets secondaires importants entraînant des interruptions de traitement, mais l’arrivée des nouvelles thérapies sans interféron pourrait faire évoluer ce paradigme.[…].»

Ces patients, contaminés depuis au moins 25 ans, représentent la population la plus à risque de développer des complications liées à leur maladie.

En plus d’être très efficaces, les nouveaux traitements de l’hépatite C sont courts, bien tolérés et génèrent peu d’interactions médicamenteuses. La grande majorité des personnes de plus de 60 ans peuvent en bénéficier.

Tenant compte de l’évolution des traitements et leur accessibilité, le rapport de Recommandations 2016 recommande d’élargir la proposition de dépistage systématique à tous les adultes quel que soit leur sexe.

Une comparaison entre les résultats de l’étude LaboHep 2013 et ceux de l’estimation 2014 montre des différences significatives entre le besoin de dépistage et le dépistage effectué chez des personnes de plus de 60 ans, notamment des femmes.

Inciter le grand public au dépistage, former les professionnels de santé (facteurs de risque, symptômes, dépistage, traitement), créer des actions de dépistage hors-les-murs dans les lieux de vie, inciter les professionnels de santé de première ligne à l’utilisation les TROD (médecins généralistes, pharmaciens d’officine, IDE libéraux)… sont autant d’actions qui permettraient d’améliorer qualitativement et quantitativement le dépistage de cette population de plus de 60 ans à risque élevé de développer des complications liées à leur hépatite C.

Conclusion :

Le nouveau paradigme installé par les NAAD et leur accès universel doit inciter à installer de nouvelles stratégies de dépistage des plus de 60 ans qui représenteraient au moins 50% de l’épidémie cachée et pour lesquels aucune recommandation spécifique n’existe aujourd’hui.

STREAGER : étude évaluant l’efficacité et la sécurité de l’association elbasvir/grazoprevir pendant 8 semaines chez des patients infectés par le virus de l’hépatite C, génotype 1b, naïfs de traitement sans fibrose sévère
A. Abergel (Clermont-Ferrand), V. Loustaud-Ratti (Limoges), V. Di Martino (Besançon), J. Gournay (Nantes), D. Larrey (Montpellier), I. Hubert Fouchard (Angers), C. Hézode (Créteil), B. Chanteranne (Clermont-Ferrand), M. Dodel (Clermont-Ferrand), F. Faure (Clermont-Ferrand), B. Pereira (Clermont-Ferrand), G. Lamblin (Clermont-Ferrand), C. Campos (Clermont-Ferrand), L. Muti (Clermont-Ferrand), M. Reymond (Clermont-Ferrand), C. Teilhet (Clermont-Ferrand)

Introduction :

Le génotype 1b est le sous-type le plus répandu au niveau mondial à la fois parmi l’ensemble des génotypes de l’hépatite C mais aussi parmi les patients porteurs du génotype 1. Il est le génotype le plus fréquent en Europe, en Amérique latine, en Russie, en Turquie et dans l’Est de l’Asie. La réduction de la durée du traitement pourrait améliorer l’observance et réduire les effets secondaires liés à la prise du traitement. Le but de cette étude est d’évaluer l'efficacité et la sécurité de l’association à dose fixe de l’inhibiteur de protéase grazoprévir 100mg (GZR) et de l’inhibiteur de NS5A elbasvir 50mg (EBR) pendant 8 semaines chez des patients atteints d’une hépatite chronique C, naïfs de traitement, génotype 1b (GT1b), avec une fibrose nulle à modérée, 12 semaines après la fin du traitement.

Patients et Méthodes :

Cette analyse comprend les résultats des 53 premiers patients naïfs de traitement, sans fibrose sévère (Fibroscan® <9,5 kPa et Fibrotest® <0,59), infectés par le VHC GT1b et sans atteinte rénale, inclus dans l’étude STREAGER. Cette étude prévoit d’inclure 120 patients dans 14 centres français. L’objectif principal est d’évaluer le taux de réponse virologique soutenue à 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Résultats :

L’âge moyen était de 53 ± 12 ans, 40% étaient des hommes, la charge virale était supérieure à 800 000 UI/ml pour 60% des patients (32/53), 43% avaient des ALAT supérieures à la normale (23/53). Au Fibrotest® (FT), 30 avaient un score de fibrose F0-F1 (FT<0.32) et au Fibroscan® (FS), 46 étaient F0-F1 (FS <7,1 kPa). A la fin des 8 semaines de traitement, 92% des patients avaient une charge virale inférieure à la limite de quantification (LIQ) (49/53), 6% avaient une charge virale quantifiable (3/53) et 1 patient n’a pas pu effectuer cette visite. Quatre semaines après la fin du traitement (RVS4), 98% des patients avaient une charge virale <LIQ (52/53). Douze semaines après l’arrêt du traitement, 96% (51/53) des patients avaient un ARN du VHC indétectable et 4% étaient rechuteurs (2/53). Les caractéristiques respectives de ces 2 patients étaient : ALAT 1,6N, charge virale = 14 000 000 UI/mL, score de fibrose = F0-F1 et ALAT 1,8N, charge virale = 453 899 UI/mL, score de fibrose = F2. Aucun événement indésirable de grade III ou IV n'a été observé. Des données actualisées seront disponibles lors des Journées Francophones d'Hépato-gastroentérologie et d’Oncologie Digestive 2018.



Conclusion :

L’association grazoprévir et elbasvir pendant 8 semaines permet d’obtenir une RVS12 de 96% (51/53) chez les patients porteurs d’une hépatite chronique C due au génotype 1b, naïfs de traitement, ayant une fibrose nulle à modérée.

Remerciements, financements, autres :

Etude financée par Merck.

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