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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Avr 2019 - 16:19
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Efficacité dans le monde réel de Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez 573 patients atteints d’hépatite C expérimentée avec antivirus à action directe.

Le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) fournit un virus nécessaire de l’hépatite C ( VHC)) option antivirale pour les patients expérimentés en antiviraux à action directe (AAD). Nous avons évalué l'efficacité de SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines chez des patients traités par le DAA et de génotype 1-4 traités en pratique clinique. Dans cette analyse de cohorte d'observation du registre des cas cliniques d'Anciens Combattants, 573 patients expérimentés dans le domaine AAD et initiant SOF / VEL / VOX ont été inclus: 490 génotypes 1, 20 génotypes 2, 51 génotypes 3 et 12 génotypes 4. Les taux de cirrhose étaient de 32,7 %, 30,0%, 49,0% et 58,3%; les taux d'expérience antérieure de NS5A étaient respectivement de 100,0%, 95,0%, 90,2% et 100,0% pour les génotypes 1 à 4.

Les taux de RVS globaux étaient de 90,7% (429/473), 90,0% (18/20), 91,3% (42/46) et 100,0% (12/12) pour les génotypes 1 à 4, respectivement, et étaient de 91,3% (274 / 300), 88,9% (16/dix huit), 90,2% (37/41) et 100,0% (11/11) des personnes ayant une expérience antérieure de NS5A + NS5B. Pour le génotype 1, Les taux de RVS étaient similaires chez les patients ayant déjà suivi un schéma posologique lédipasvir / SOF (90,6%, 298/329), elbasvir / grazoprévir (91,2%, 73/80) et ombitasvir / parataprevir / ritonavir / dasabuvir (90,9%, 90/77, 70/77). . Les taux de RVS chez les patients de génotype 1, 2 et 3 ayant déjà eu une expérience SOF / VEL étaient de 78,9% (15/19), 86,7% (13/15) et 84,6% (11/13). Chez les patients de génotype 1-4 ayant terminé 12 semaines de SOF / VEL / VOX, les taux de RVS globaux étaient de 95,1% (409/430), 89,5% (17/19), 93,3% (42/45) et 100% (12/12). ). Dans cette cohorte diversifiée de patients prétraités lourdement traités avec le NS5A, les taux de RVS SOF / VEL / VOX chez les patients expérimentés en AAD étaient élevés pour tous les génotypes. Les patients du génotype 1 qui avaient déjà utilisé les schémas thérapeutiques NS5A les plus couramment prescrits ont obtenu des taux de RVS également élevés lors du retraitement avec SOF / VEL / VOX. Pour les génotypes 1, 2 et 3, les patients avec une expérience antérieure SOF / VEL avaient des taux de RVS plus bas.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31012179

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Sujet du message:   MessagePosté le: 02 Mai 2019 - 15:00
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Retraitement des patients infectés par le virus de l'hépatite C présentant des échecs d'antiviraux à action directe.

Le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C ( VHC ) a considérablement évolué avec la mise au point de combinaisons sûres et bien tolérées de médicaments antiviraux à action directe (DAA) produisant des taux élevés de guérison de l'infection. Cependant, certains patients ne parviennent pas à obtenir une réponse virologique prolongée tout en recevant les combinaisons d'AAD les plus récentes. Plusieurs vagues d’échecs thérapeutiques ont été associées à l’utilisation de différentes combinaisons de médicaments. Le résultat de leur retraitement dépend fortement du ou des DAA reçus et du ou des schémas de retraitement disponibles.

Cet article traite des taux d’échec virologique avec les vagues successives de schémas thérapeutiques combinés contre le VHC , des raisons de cet échec, du rôle du VHC , la résistance et les options de retraitement actuelles. La triple association de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir pendant 12 semaines est la stratégie de retraitement en première ligne chez les patients précédemment exposés à des AAD. Les patients difficiles à retraiter peuvent bénéficier de l’association sofosbuvir / glécaprevir / pibrentasvir et / ou de l’ajout de ribavirine et / ou d’une durée plus longue du retraitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31041789

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Mai 2019 - 10:07
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Retraitement de l' hépatite C des patients infectés par le virus avec des échecs antiviraux à action directe
Jean-Michel Pawlotsky











https://jumpshare.com/v/tkX3SKtdAuV0qZhITmsK

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divingbrowndock
Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Mai 2019 - 12:39
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In case of failure to treatment with direct antiviral agents:
no need to try

divingbrowndock a écrit:
In case of failure to treatment with direct antiviral agents:
no need to try




On retraite divingbrowndock , et ça marche .
 
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Sujet du message:   MessagePosté le: 27 Mai 2019 - 15:21
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Observatoire National de la résistance du VHC aux antiviraux directs

L'étude de la résistance des virus d'hépatites aux antiviraux à action directe se fait en étroite collaboration avec l'ANRS à travers l'Observatoire National de la Résistance du VHC aux Antiviraux à Action Directe adossé à la cohorte nationale HEPATHER (ANRS CO22), ainsi que du groupe de virologie médicale de l'Action Coordonnée 33 (AC33), tous deux coordonnés par les Prs Jean-Michel Pawlotsky et Stéphane Chevaliez.

Observatoire National de la résistance
De nombreuses options thérapeutiques sont désormais disponibles pour le traitement des patients atteints d'hépatite chronique C. La France a bénéficié en 2014-2015 d'un accès compassionnel au sofosbuvir, simeprevir et au daclatasvir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Désormais de nombreuses molécules (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir-sofosbuvir, paritaprevir/ritonavir et ombitasvir avec ou sans dasabuvir, grazoprevir-elbasvir, sofosbuvir-velpatasvir) ont l'AMM. L'efficacité de ces antiviraux directs (AAD) est élevée, avec des taux de guérison, caractérisés par un ARN viral indétectable 12 semaines après l'arrêt du traitement, supérieurs à 90%. La majorité des échecs de traitement sont des rechutes, définies par un ARN viral à nouveau positif après l'arrêt du traitement chez des patients l'ayant négativé sous traitement. Ces rechutes surviennent majoritairement dans les premières semaines suivant l'arrêt du traitement. L'analyse des populations virales des patients en échec de traitement à l'aide de méthodes de séquençage direct ("population sequencing") ou de méthodes plus sensibles de séquençage de nouvelle génération (UDPS) montre que la majorité des patients abrite des virus résistants à un ou plusieurs des antiviraux directs administrés. Le rôle de la résistance dans la non-réponse au traitement est probablement important, mais reste à évaluer.

Les objectifs principaux de cet observatoire seront de mesurer l'incidence de la résistance du VHC aux antiviraux directs et de caractériser les profils de résistance des patients en échec de traitement inclus dans HEPATHER.

Les objectifs secondaires seront les suivants :

Etudier la persistance des variants viraux résistants au cours du temps après l'arrêt du traitement antiviral.
Caractériser la dynamique des populations virales résistantes aux antiviraux directs.
Développer des stratégies antivirales de retraitement des patients en échec de traitement.
A ce jour, près de 6000 patients ont initié un traitement incluant au moins un DAA depuis au moins 12 semaines et 358 (6,5%) patients sont en échec de traitement. Le séquençage direct des 3 régions ciblées par les antiviraux indique que la majorité des patients en échec abritent des variants résistant ayant une ou plusieurs substitutions amino acidiques conférant une diminution de sensibilité à un ou plusieurs DAA (résultats préliminaires).

Plateformes Phénotypiques
Plateforme HCV

Des modèles de réplicons subgénomiques ont été développés au CNR.

Le système réplicon est fondé sur une construction chimérique bicistronique organisée de la manière suivante : un domaine comprenant l'extrémité 5' non codante du VHC, incluant l'IRES, le gène de résistance à la néomycine et un gène rapporteur luciférase, puis un deuxième domaine comprenant l'IRES du virus EMCV (encephalomyocarditis virus) qui dirige la traduction des protéines non structurales du VHC ; la construction se termine avec l'extrémité 3' non codante du génome viral. Les réplicons sous-génomiques sont dépourvus des séquences codant les protéines structurales, p7 et NS2 qui ne sont pas nécessaires à leur réplication. Des substitutions amino acidiques candidates sont introduites par mutagénèse dirigée sur un (ou plusieurs) plasmide(s) et l'analyse phénotypique est réalisée sur des réplicons transitoires (réplicons de sous-type 1b ou 2a) ou des réplicons " stabilisés " (réplicons de génotype 3, 4 ou 5) dans des lignées d'hépatomes humains Huh-7.5. Après mutagénèse dirigée et linéarisation du (ou des) plasmide(s), celui-ci (ceux-ci) est (sont) transcrit(s) in vitro via une ARN polymérase T7. L'ARN du réplicon sous-génomique ainsi généré est transfecté dans des lignées d'hépatomes humains Huh-7.5. Après stabilisation (pour les génotypes 3, 4 ou 5), les tests phénotypiques sont effectués en présence de concentrations croissantes des antiviraux étudiés. L'inhibition de la réplication virale est évaluée par la mesure de l'activité luciférase en présence de différents antiviraux. Le niveau de résistance des différents mutants est mesuré par l'étude de la concentration efficace 50 (CE50) et la concentration efficace 90 (CE90), qui correspondent aux concentrations de l'antiviral permettant d'inhiber la réplication virale respectivement de 50% et de 90%.

Plateforme HBV

Une plate-forme phénotypique de caractérisation de la résistance du VHB aux analogues nucléos(t)idiques a été mise en place. Elle est composée d'un modèle cellulaire de réplication et d'infection du VHB permettant la caractérisation de la résistance conférée par les substitutions amino acidiques observées chez les malades, ainsi que l'étude de la capacité réplicative des variants résistants. Le modèle infectieux est fondé sur la transfection dans des cellules Huh7, une lignée d'hépatomes humains, d'un plasmide codant le génome du VHB (pCH-9/3091 de 3182pb) de génotype D de sous-type A sous contrôle d'un promoteur CMV (Nassal et al, 1992). La transfection est réalisée dans un laboratoire de type P3 ; 120 h plus tard, le surnageant est récupéré, filtré et digéré par une DNAse pour éliminer le plasmide résiduel. L'ADN du VHB est ensuite extrait et la réplication virale est mesurée par le biais d'une qPCR spécifique du VHB.

Les substitutions amino acidiques observées chez les malades sont insérées par mutagénèse dirigée et les plasmides sont transfectés selon la même technique. Les tests phénotypiques sont effectués en présence de concentrations croissantes des analogues nucléos(t)idiques. L'inhibition de la réplication virale est évaluée par la mesure par qPCR de la quantité d'ADN du VHB produite dans le surnageant cellulaire en présence de différents antiviraux. Le niveau de résistance des différents mutants est mesuré par l'étude de la concentration efficace 50 (CE50) et de la concentration efficace 90 (CE90), qui correspondent aux concentrations d'antiviral permettant d'inhiber la réplication virale respectivement de 50% et de 90%.

http://www.vhc-henrimondor.com/centre-n ... esistance/

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Sujet du message:   MessagePosté le: 29 Mai 2019 - 04:08
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Découverte du voxilaprevir (GS-9857), un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A du virus de l’hépatite C et du gène pan-génotypique: composant de Vosevi ®

Le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C ( VHC ) a toujours été un défi en raison de la complexité génétique élevée du virus, qui comprend huit génotypes distincts et au moins 86 sous-types de virus. les inhibiteurs de protéase NS3 / 4A sont une option de traitement établie pour l'infection de génotype 1; la couverture limitée des génotypes 2 et / ou 3 combinée à des élévations d'alanine transaminase (ALT) sériques pour certains composés a limité la vaste utilité de cette classe thérapeutique. Nos efforts de découverte ont été axés sur l'identification d'un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A doté d'une activité antivirale pan-génotypique, d'une couverture améliorée des substitutions associées à la résistance et d'un risque réduit d'hépatotoxicité.

Pour atteindre cet objectif, des interactions distinctes avec la triade catalytique conservée de la protéase NS3 / 4A ont été identifiées pour améliorer l'activité antivirale du génotype 3. Nous avons en outre découvert que la formation d'adduits protéiques était fortement corrélée à l'élévation clinique des ALT pour cette classe thérapeutique. L'amélioration de la stabilité métabolique et la diminution de la formation d'adduits protéiques grâce à des modifications structurelles ont finalement abouti au voxilaprevir. Le voxilaprevir, associé au sofosbuvir et au velpatasvir, a démontré une activité clinique antivirale pan-génotypique. De plus, l'hépatotoxicité n'a pas été observée lors des essais cliniques de phase 3 avec le voxilaprevir, conformément à notre stratégie de conception. Vosevi® (sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir) est désormais une option de traitement pan-génotypique approuvée pour les patients les plus difficiles à guérir qui ont déjà échoué leur traitement antiviral à action directe.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31133531

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Sujet du message:   MessagePosté le: 06 Jn 2019 - 13:35
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Étude pilote sur l'innocuité et l'efficacité du retraitement du VHC avec le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez des patients avec ou sans VIH (ÉTUDE RESOLVE)

• L' association d'un traitement antiviral à action directe contre l'infection à l'hépatite C est très efficace, mais certains patients rechutent en raison d'une mauvaise observance du traitement, du fait que le traitement n'est pas terminé ou pour des raisons inconnues.
• L’association sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) à dose fixe n’a pas été étudiée chez les patients présentant une co-infection par le VIH et / ou le VHB, ni chez les patients présentant une non-complétude ou une faible adhérence.
• L’étude RESOLVE a inclus 77 patients présentant une infection à VHC de génotype 1 en rechute, qui ont ensuite été traités avec un traitement SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines.
• Plus de 90% des participants ont obtenu une réponse virologique soutenue douze semaines après la fin du traitement (RVS12) lors d'une analyse en intention de traiter, sans réponse plus faible au traitement chez les patients infectés par le VIH (n = 17), présentant une adhérence médiocre ou un traitement inachevé. (n = 23).
• SOF / VEL / VOX est une option sûre, efficace et bien tolérée pour le retraitement du traitement de la maladie de génotype 1 du VHC en rechute, même chez les patients non adhérents.



https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 1/fulltext

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Jn 2019 - 08:39
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Séquençage du virus de l'hépatite C pour la détection de la résistance au traitement antiviral à action directe: revue systématique

L'importance de l'impact clinique des substitutions associées à la résistance des antiviraux à action directe (AAD) du virus de l'hépatite C (VHC) sur l'échec du traitement n'est pas claire. Il n’existe pas de méthodes ni de directives standardisées pour la détection des SAR en DAA dans le VHC. Pour faciliter les évaluations ultérieures de l'impact des SAR de DAA sur le VHC, nous avons procédé à un examen systématique des protocoles de séquençage des RAS, constitué une bibliothèque publique complète d'amorces de séquençage et fourni des conseils d'expert sur les méthodes les plus appropriées pour cribler et identifier les RAS.

Le développement de protocoles de séquençage RAS standardisés est compliqué en raison de la grande variabilité génétique et de la nécessité de protocoles spécifiques aux génotypes et aux sous-types pour plusieurs régions. Nous avons identifié plusieurs limitations des méthodes disponibles et avons mis en évidence des domaines nécessitant des recherches et des développements plus poussés. Le développement, la validation et le partage de méthodes standardisées pour tous les génotypes et sous-types devraient être une priorité. (Hepatology Communications 2017; 1: 379–390)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5721421/

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Sujet du message:   MessagePosté le: 17 Jn 2019 - 16:24
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Efficacité et innocuité de Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir chez les patients atteints d’hépatite C chronique déjà traités par AAD

• Environ 5% des patients infectés par le virus de l'hépatite C chronique ( VHC ) traités avec des antiviraux à action directe (AAD) ne présentent pas de réponse virologique soutenue (RVS). Le schéma thérapeutique de retraitement actuellement approuvé pour les échecs antérieurs de la DAA est une combinaison de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), bien que peu de données soient fournies sur son utilisation en pratique clinique. Le but de cette étude était d'analyser l'efficacité et la sécurité de SOF / VEL / VOX dans le monde réel.

• Étude prospective multicentrique incluant des patients précédemment traités par DAA et traités par SOF / VEL / VOX. Le critère principal était SVR12. Des données sur la sécurité et la tolérabilité ont également été enregistrées.

• 37 patients inclus: 75% d'hommes, 35% atteints de cirrhose du foie. La plupart étaient infectés par le génotype (GT) 1 ou 3 du VHC . Les associations DAA antérieures les plus courantes étaient le sofosbuvir plus un inhibiteur de la NS5A ou ombitasvir / paritaprevir / r + dasabuvir. À la fin du traitement, 136 patients (99%) avaient atteint un ARN du VHC indétectable . La RVS12 globale était de 95% chez les 135 patients atteignant ce point. La RVS12 était plus faible chez les patients atteints de cirrhose (89%, p = 0,05) et ceux présentant une infection à GT3 (80%, p <0,001). Les patients GT3 atteints de cirrhose avaient le taux de RVS12 le plus faible (69%). Les patients n'ayant pas atteint la RVS12 ont inclus 1 avec réinfection et 7 avec échec du traitement (6 GT3, 1 GT1a). La présence de substitutions associées à la résistance (RAS) n’a pas eu d’impact sur la RVS12. Les effets indésirables étaient légers et non spécifiques.

• Les données réelles montrent que SOF / VEL / VOX est un traitement de sauvetage efficace et sûr pour les patients ayant déjà échoué au traitement par DAA malgré la présence de SAR. Cependant, les patients atteints de cirrhose du foie infectée par GT3 restent le groupe le plus difficile à traiter.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31203153

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