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Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Sep 2020 - 12:56
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Sujet du message:   MessagePosté le: 28 Sep 2020 - 13:43
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https://www.youtube.com/watch?v=F34t2jm ... e=youtu.be

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Sujet du message:   MessagePosté le: 21 Oct 2020 - 06:00
Potô du site


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Les médicaments expérimentaux de la NASH améliorent la fibrose et la santé du foie

Le combo le plus performant, le firsocostat et le cilofexor, a montré des avantages malgré l'absence du critère principal de l'étude

Selon les résultats présentés au 2020 Digital Congrès international du foie.

La NASH et sa forme moins grave, la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), sont responsables d'une proportion croissante de maladies hépatiques avancées. Liée à l'obésité et au diabète, la NAFLD / NASH est de plus en plus reconnue comme une manifestation du syndrome métabolique. L'accumulation de graisse dans le foie déclenche une inflammation qui, avec le temps, peut entraîner une fibrose (cicatrisation), une cirrhose et un cancer du foie. En l'absence de thérapies approuvées, la prise en charge repose sur des changements de style de vie, tels que la perte de poids et l'exercice.

Le développement de traitements pour la NAFLD et la NASH s'est avéré difficile, et plusieurs médicaments qui semblaient prometteurs dans les premières études n'ont pas démontré de bénéfices significatifs dans les essais de plus grande envergure. Une partie de la difficulté réside dans la détermination des biomarqueurs qui prédiront les bénéfices cliniques. Compte tenu du nombre de processus biologiques différents qui jouent un rôle dans le développement de la NAFLD / NASH et de ses complications, de nombreux experts pensent qu'un traitement optimal nécessitera de combiner des médicaments avec différents mécanismes d'action.

L'essai ATLAS de phase IIb de Gilead a évalué trois des candidats NASH de la société seuls et dans diverses combinaisons.

Le sélonsertib (anciennement GS-4997) est un inhibiteur de la kinase 1 (ASK1) régulant le signal de l'apoptose, le firsocostat (GS-0976) est un inhibiteur de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et le cilofexor (GS-9674) est un récepteur farnésoïde X non stéroïdien ( FXR) agoniste. ASK1 favorise l'inflammation et la fibrose, l'ACC est impliquée dans la lipogenèse (conversion des glucides en acides gras) et FXR régule la synthèse des acides biliaires et joue un rôle dans le métabolisme des lipides et du glucose.

ATLAS comprenait 392 participants avec une fibrose avancée confirmée par biopsie (stade F3) ou une cirrhose compensée (stade F4) due à la NASH, une cirrhose inexpliquée avec deux ou plusieurs caractéristiques du syndrome métabolique (obésité abdominale, glycémie élevée, lipides sanguins anormaux et hypertension artérielle) ) ou des mesures non invasives suggérant une fibrose avancée. Environ 65% étaient des femmes et l'âge médian était d'environ 60 ans. L'indice de masse corporelle moyen se situait dans la fourchette de l'obésité, et près des trois quarts étaient diabétiques. Plus de la moitié (56%) avaient une cirrhose au départ.

Les participants ont été répartis au hasard dans l'un des sept bras, recevant du selonsertib, du firsocostat ou du cilofexor seul, l'une des trois combinaisons doubles ou un placebo. Des biopsies hépatiques ont été effectuées au début de l'étude et à la semaine 48, et des analyses de la rigidité hépatique et de la teneur en graisse hépatique ont été effectuées au départ et aux semaines 24 et 48.

Lors de la réunion AASLD Liver Meeting de l'année dernière , les chercheurs ont rapporté que le sélonsertib seul ne fonctionnait pas mieux qu'un placebo pour améliorer la fibrose hépatique ou réduire le risque de cirrhose dans les essais de phase III STELLAR-3 et STELLAR-4. Le bras de monothérapie selonsertib d'ATLAS a été arrêté après la publication de ces résultats.

En décembre dernier, Gilead a annoncé que ni le firsocostat ni le cilofexor en monothérapie ni aucune des combinaisons de deux médicaments n'augmentaient de manière significative la probabilité d'obtenir au moins une amélioration en un stade de la fibrose sans aggraver la NASH, souvent utilisée comme critère principal dans les études sur la stéatose hépatique. .

Cependant, comme Rohit Loomba, MD de l'Université de Californie à San Diego l'a rapporté lors de la récente conférence, certains des agents uniques et des combinaisons ont conduit à des améliorations significatives dans divers paramètres secondaires.

Après 48 semaines de traitement, 21% des participants assignés à recevoir du firsocostat / cilofexor et 19% de ceux prenant du sélonsertib / cilofexor ont présenté au moins une amélioration en un stade de la fibrose sans aggravation de la NASH. Les taux correspondants étaient de 15% avec le sélonsertib / firsocostat, 12% avec le firsocostat ou le cilofexor en monothérapie et 11% dans le groupe placebo. Dans les essais STELLAR, 10% à 14% des patients prenant du sélonsertib seul ont atteint ce critère d'évaluation.

La probabilité de progression vers la cirrhose était plus faible dans tous les groupes de traitement par rapport au groupe placebo, dans lequel 41% ont progressé. Le sélonsertib / cilofexor a obtenu les meilleurs résultats, avec seulement 8% de cirrhose. Les taux de progression étaient de 15% avec le firsocostat en monothérapie ou le sélonsertib / firsocostat, 20% avec le cilofexor en monothérapie et 23% avec le firsocostat / cilofexor.

La résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose était rare dans tous les groupes de traitement. Personne dans les groupes cilofexor en monothérapie ou placebo n'a atteint ce critère d'évaluation, passant à 1,4% avec le sélonsertib / firsocostat, 1,5% avec le sélonsertib / cilofexor, 3,0% avec le firsocostat en monothérapie et 4,5% avec le firsocostat / cilofexor.

Les personnes affectées à une monothérapie par firsocostat / cilofexor ou firsocostat étaient les plus susceptibles de voir une réduction d'au moins deux points de leur score global d'activité NAFLD et des trois composantes de ce score: stéatose (accumulation de graisse), inflammation lobulaire et gonflement des hépatocytes. Firsocostat / cilofexor a obtenu des résultats significativement meilleurs que le placebo pour toutes ces mesures.

Lorsque la fibrose et la prolifération des voies biliaires ont été évaluées à l'aide d'un algorithme d'apprentissage automatique, le firsocostat / cilofexor a conduit à de plus grandes améliorations dans l'ensemble, bien que le firsocostat et le cilofexor en monothérapie aient donné de bons résultats sur certaines mesures.

Les scores de rigidité hépatique du Fibroscan et les scores de fonction hépatique améliorée (ELF) se sont le plus améliorés dans le bras firsocostat en monothérapie. Pour la rigidité hépatique, 55% des receveurs de firsocostat, 45% des receveurs de firsocostat / cilofexor et 38% des receveurs de cilofexor ont été classés comme répondeurs, contre 20% dans le groupe placebo. Pour les scores ELF, les proportions correspondantes étaient de 44%, 31% et 24% contre 19%.

Firsocostat / cilofexor a conduit à des réductions significatives des biomarqueurs des lésions hépatiques, de l'inflammation et de la fonction hépatique, y compris les enzymes hépatiques ALAT et AST, la bilirubine et les acides biliaires; ceux qui ont pris du firsocostat ou du cilofexor seuls ont vu des améliorations moins importantes.

Enfin, les personnes ayant reçu du firsocostat / cilofexor ont présenté des réductions significativement plus importantes du poids corporel et des taux d'insuline et une plus grande amélioration de la fonction rénale par rapport au groupe placebo, a rapporté Loomba.

Tous les traitements étaient généralement sûrs et bien tolérés. Les effets indésirables sévères ont été peu fréquents, observés chez deux personnes (3%) dans le bras firsocostat / cilofexor, une (1%) dans le bras sélonsertib / cilofexor et aucun dans les autres groupes. Dans tous les groupes, 3% à 5% des participants ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables.

L'événement indésirable le plus courant dans l'ensemble était le prurit ou les démangeaisons, qui peuvent être un symptôme de la cirrhose elle-même. Cela était le plus fréquent dans les groupes sélonsertib / cilofexor et firsocostat / cilofexor (29% et 28%, respectivement). Le taux de prurit était d'environ 20% dans les autres groupes de traitement et de 15% dans le groupe placebo.

Les taux de triglycérides ont augmenté dans tous les groupes de traitement, mais il n'y a pas eu de changement dans le groupe placebo. Les augmentations les plus importantes ont été observées dans les bras firsocostat / cilofexor et firsocostat en monothérapie (44 et 42 milligrammes par décilitre). Aucun des groupes n'a vu une augmentation significative du cholestérol LDL nocif. Le prurit et les triglycérides élevés ont été considérés comme «gérables», selon les chercheurs.

Dans l'ensemble, ces résultats montrent que bien qu'il ait été difficile d'atteindre le point final d'au moins une amélioration de la fibrose en une étape sans aggraver la NASH, divers agents entraînent des changements bénéfiques dans d'autres indicateurs de la santé du foie, en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association. Ces résultats suggèrent que de nouvelles études de thérapies combinées pour la fibrose avancée due à la NASH - en particulier le firsocostat / cilofexor - sont justifiées, a déclaré Loomba.

https://www.hepmag.com/article/experime ... ver-health

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