Un des facteurs limitant le succès du traitement de l'hépatite C est sa forte toxicité hématologique sur tous les fronts (anémie, neutropénie et thrombopénie), car elle provoque souvent des réductions des doses d'interféron pégylé et/ou de ribavirine. L'administration de facteurs hématopoïétiques (facteurs de croissance des cellules sanguines) constitue une alternative efficace à cette réduction des doses, voire à l'arrêt du traitement. En corrigeant l'anémie et/ou la neutropénie, ils permettent d'endurer le traitement « à pleines doses », ce qui est une des clés de son succès. Ils vont enfin être légalisés dans le traitement de l'hépatite C.

Depuis un peu plus de trois ans, l'importance de conserver des doses élevées des deux molécules du traitement anti-VHC est reconnue et prouvée par maintes études, surtout pour les génotypes 1 et 4, les coïnfectés VIH-VHC et les non-répondeurs à un premier traitement. La dose de ribavirine est la plus cruciale des deux et la tendance actuelle est même d'envisager d'augmenter encore sa dose pour ces patients réputés « difficiles à traiter ». Le traitement donne dans 75 % des cas plusieurs effets indésirables, les plus fréquents étant sur le plan clinique le syndrome pseudo-grippal, maux de tête, fatigue et troubles neuropsychiatriques, plus ou moins gérables. Mais la toxicité hématologique est l'effet indésirable biologique le plus sévère du traitement. La ribavirine (RBV) provoque une anémie dose-dépendante par destruction des érythrocytes (hémolyse des globules rouges) et le Peg-interféron (PEG) induit une myélosuppression (atteinte des précurseurs des cellules sanguines dans la moelle osseuse) qui peut se traduire par l'aggravation de l'anémie due à la RBV, par une neutropénie (chute des neutrophiles ou globules blancs) – donc un risque infectieux – et/ou par une thrombopénie (baisse des plaquettes sanguines, d'où risque hémorragique).

Globules et anémie

Le rôle essentiel des globules rouges (GR) est le transport de l'oxygène jusqu'aux organes grâce à un pigment rouge, l'hémoglobine (Hb). Puis ils ramènent le CO-2 pour l'éliminer par les poumons. Le dosage de l'Hb permet de déterminer « le pouvoir d'oxygénation du sang ». Le nombre de GR varie entre 3,8 et 6,5 millions/mm3 de sang et le taux d'Hb entre 12 et 18 g pour 100 ml de sang (ou g %).

Normalement, environ 10 000 millions de vieux GR usés ou endommagés sont détruits toutes les heures car ces derniers vivent environ 120 jours. Pour les remplacer, une même quantité de GR « neufs » doit être fabriquée par la moelle osseuse.

Il existe plus de 200 causes d'anémies possibles (génétiques, par carence en fer, en vitamines B12 et B9, maladies de la moelle…). On parle d'anémie lorsque le taux d'hémoglobine se situe en dessous de 12 g/dl pour les femmes et de 13 g/dl pour les hommes (normes de l'OMS).

Entre 10 g/dl et 12 g/dl, les symptômes de l'anémie sont rarement préoccupants au niveau médical, mais un retentissement sur la qualité de vie apparaît déjà : fatigue, essoufflement à l'effort, palpitations, vertiges, déprime, pâleur, apathie, maux de tête, troubles du sommeil, « mouches volantes » devant les yeux, frilosité, problèmes de concentration, bourdonnements d'oreilles. A un stade plus avancé, entre 8 g/dl et 10 g/dl d'Hb, il se rajoute une perte d'appétit, des vomissements, un essoufflement au repos, l'arrêt des règles, une impuissance, une fièvre modérée, un souffle systolique cardiaque à l'auscultation, des œdèmes des membres inférieurs. Quand le taux d'Hb chute en dessous de 8 g/dl (anémie sévère), la correction immédiate de l'anémie prime et nécessite une transfusion car c'est une urgence thérapeutique.

L'érythropoïèse, ou fonction de renouvellement des GR, est très active (2,5 millions de GR par seconde) et très adaptable – elle peut multiplier par 7 son débit – face à la survenue d'une hémolyse. Il est possible de savoir si une anémie est régénérative ou non, en mesurant le taux de réticulocytes dans le sang. Les réticulocytes sont de jeunes GR produits par la moelle depuis moins de trois jours et qui passent dans le sang. Pour sa construction, l'Hb a besoin de fer, de vitamine C pour fixer le fer, de vitamines B9 et B12, et également de protéines, d'hormones, de zinc et de vitamine B6.

L'EPO en thérapeutique

Les besoins tissulaires en oxygène règlent la production d'érythropoïèse. La production de GR est possible grâce à l'érythropoïétine, une cytokine (hormone) qui est fabriquée par les cellules péritubulaires et les cellules endothéliales des capillaires des reins et dans une moindre mesure par le foie (qui en produit 10 %). Sa synthèse augmente quand la pression partielle en oxygène au niveau du rein diminue (anémie, hypoxie d'altitude, insuffisance respiratoire…).

L'existence de l'EPO a été démontrée par Carnot dès 1906, mais ce n'est qu'en 1985 que le gène de l'EPO est cloné et cette hormone est actuellement produite de façon industrielle par génie génétique sur des cellules ovariennes de hamster chinois (EPO humaine recombinante r-Hu-EPO). En 1988, on commence à l'utiliser dans l'anémie liée à l'insuffisance rénale (IR) et plus tard pour corriger l'anémie induite par les chimiothérapies données pour les cancers. L'EPO est administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Elle est utilisée en néphrologie depuis 18 ans et a transformé le pronostic et la vie des patients en IR, qu'ils soient dialysés ou non. L'anémie touche 95 % des patients en IR car leurs reins malades ne peuvent plus produire d'EPO. Pour les néphrologues, l'EPO a été une avancée majeure dans la gestion de cette maladie chronique et elle est devenue indispensable : « L'EPO reverticalise les patients, leur redonne accès à une vie sociale et augmente l'observance aux séances de dialyse », disent-ils.

L'EPO augmente le nombre de réticulocytes et la synthèse de l'hémoglobine. Elle agit à de nombreux stades de la différenciation et de maturation des futurs GR dans la moelle osseuse et dans le sang qu'elle favorise et accélère.

L'EPO est utilisée également, de manière illicite (depuis 1990), par de nombreux sportifs pour augmenter le nombre de leurs GR, ce qui élève l'Hb et favorise l'oxygénation musculaire lors d'efforts extrêmes, et donc l'endurance. Mais comme ils ne sont pas en anémie, l'EPO induit chez eux une polyglobulie (trop de GR), avec des risques « d'embouteillage » dans les vaisseaux, une hyperviscosité du sang et donc de l'hypertension artérielle, des risques d'infarctus et d'accidents vasculaires cérébraux.

Anémie tenace pour certains

Deux études (1) ont déjà montré que les patients souffrant de cancer ou d'infection par le VIH avaient une réponse érythropoïétique émoussée par rapport aux sujets témoins, c'est-à-dire que leur anémie n'avait pas déclenché un renouvellement suffisant de GR pour compenser l'anémie.

L'étude de Balan (2) a ensuite montré que la réponse érythropoïétique à l'anémie est diminuée chez les patients infectés par le VHC et recevant le traitement RBV/PEG. Les modifications du taux d'Hb, de l'EPO sérique et des réticulocytes des patients traités par RBV/PEG ont montré une diminution de la production d'EPO endogène par rapport à leur degré d'anémie lorsqu'ils étaient comparés à un groupe témoin de patients atteints d'anémie ferriprive. L'analyse a inclus 97 patients. Le taux d'Hb moyen a diminué de 2,6 + 1,4 g/dl entre le premier jour (J1) et la 8e semaine. Entre J1 et la 8e semaine, 10,4 % des patients ont eu une réduction posologique de RBV de 200 mg/jour, 5,2 % une réduction de 400 mg/jour et 1,3 % une réduction de 600 mg/jour sur une dose initiale moyenne de 1 000 mg/jour. Ces données indiquent une étiologie multifactorielle de l'anémie observée en cours du traitement du VHC, qui, comme l'ont montré d'autres études (3), pourrait répondre à l'EPO.

Selon les hématologues (4), au cours des états inflammatoires des infections chroniques (VHC et/ou VIH), l'érythropoïèse est perturbée par la libération accrue de cytokines pro-inflammatoires (IL1, TNF et IFN) qui sont des inducteurs d'apoptose et qui inhibent l'action normale de l'EPO sur les érythroblastes. De plus, par un mécanisme mal élucidé, on observe une diminution de la durée de vie des GR et une perturbation du métabolisme du fer lors de l'inflammation chronique.

Il n'y a actuellement pas ou peu de moyens de prédire le risque d´anémie chez un patient donné, à part peut-être les dosages des concentrations plasmatiques précoces de ribavirine, voire les dosages intra-érythrocytaires de ribavirinémie, qui sont actuellement explorés (5) mais ne sont pas encore pratiqués en routine.

Anémie, VHC et EPO

D'après certaines études (6), 7 à 17 % des patients ont des réductions de dose de RBV à cause d'une hémoglobine inférieure à 10 g/dl, 30 % des patients perdent 25 % de leur Hb et 50 % des patients perdent plus de 3 g/dl d'Hb. Pour Wills, dans la coïnfection VIH-VHC, 30 % des patients traités par des antirétroviraux ont une anémie. La chute maximale de l'Hb se situe en général à 8 semaines.

Il fallait donc trouver un moyen de corriger l'anémie, qui accroît la fatigue ressentie par la plupart des patients en traitement et peut devenir dangereuse sur le plan médical ainsi que lutter contre la neutropénie, qui expose les patients à un risque infectieux très accru. Depuis 2002, certains hépatologues audacieux ont donc commencé à utiliser les facteurs de croissance hématopoïétiques, dont l'EPO, pour accroître le nombre de GR et le G-CSF (7) qui stimule la production des neutrophiles. Leur prescription restait marginale et illégale car les facteurs de croissance n'ont pas l'indication : « Traitement de l'anémie et la neutropénie induites par le traitement de l'hépatite C », dans leur AMM (. Il est plus facile de réduire les doses de RBV et/ou d'IFN que de braver l'AMM ou son chef de service qui prescrit selon la loi.

Parallèlement, des études internationales utilisant l'EPO lors du traitement de l'hépatite C se sont multipliées et tous leurs résultats concordent : l'EPO permet indirectement une meilleure réponse au traitement pour les patients atteints d'anémie et qui, sans EPO, auraient eu des réductions de doses compromettant les chances de réussite du traitement. L'EPO, quand elle est nécessaire, augmente la qualité de vie, et les études montrent une corrélation entre le taux d'Hb et la qualité de vie.

L'équipe de N. Afdhal a démontré dans une étude contrôlée (9), que l'administration d'EPO au cours du traitement de l'hépatite C limite la diminution de l'Hb. Cette réduction de l'anémie induite par la RBV permet le maintien (ou une moindre réduction) de doses efficaces (la dose de ribavirine initiale a pu être maintenue chez 77 % des patients sous EPO, versus 46 % sous placebo) et améliore aussi énormément le bien-être physique et la qualité de vie durant le traitement. Une étude de qualité de vie (par auto-questionnaires de type LASA et SF-36v2) ayant été réalisée en parallèle, elle a montré une amélioration de la quasi-totalité des critères étudiés, l'état général, la limitation de l'activité, les douleurs, la vitalité, l'activité sociale, l'état psychique et l'observance. Une autre étude de Pockros et al (10) prouve l'amélioration de la tolérance clinique de la RBV sous EPO.

Les effets neuroprotecteurs de l'EPO sur des troubles du système nerveux central ont été démontrés en modèles précliniques. L'EPO passe la barrière hémato-encéphalique. Les effets anti-apoptotiques et de régénération neuronale de l'EPO sont explorés par les neurologues surtout, pour une future utilisation possible dans les maladies de Parkinson, d'Alzheimer et les traumatismes médullaires. Un dérivé de l'EPO (asialoEPO), n'ayant pas d'action sur l'érythropoïèse mais conservant l'action neuroprotectrice de l'EPO, est à l'étude.

Quand et comment utiliser l'EPO

Selon le Pr Stanislas Pol (unité d'hépatologie, hôpital Necker-Cochin), un des pionniers de l'utilisation de l'EPO en France dans le traitement de l'hépatite C, il est indispensable d'identifier les patients ayant le plus haut risque de survenue d'une anémie (cirrhotiques, femmes, petit poids, patients coïnfectés par le VIH, prise d'AZT). Pour tous ces patients, la numération formule sanguine doit être contrôlée chaque semaine en début de traitement. Le taux d'Hb permettant de garder une qualité de vie acceptable est de 11,5 g/dl. Mais pour décider de déclencher l'EPO, ce n'est pas le taux qui est le plus important mais la cinétique de décroissance de l'Hb, c'est-à-dire le taux d'Hb perdu par semaine. S'il est supérieur à 0,4 g/dL/sem (ou une diminution de plus de 2 % par semaine), il est possible d'avoir recours à l'EPO, après avoir vérifié l'absence de carence martiale (fer), puis surveiller étroitement la remontée de l'Hb et sa cinétique (voir algorithme). C'est la phase de correction. Lorsque le taux d'Hb sera remonté à plus de 12 g/dl chez la femme et 13 g/dl chez l'homme, les doses pourront être réduites ou suspendues, pendant la phase d'entretien dont l'objectif sera d'éviter une diminution en dessous de 11,5-12 g/dl d'Hb, de façon à maintenir les doses de RBV efficaces et de réduire les effets secondaires tels que l'asthénie, la dyspnée, voire les précordialgies associées à cette anémie.

Comme il n'y a pas d'AMM pour l'EPO dans le traitement du VHC, il n'y a pas non plus d'encadrement de son utilisation et l'algorithme proposé est fondé sur une expérience clinique de plusieurs années. D'autres hépatologues, de façon empirique, utilisent d'autres seuils, dont celui trop bas de 10 g/dl, qui est le seuil à partir duquel il faut baisser les doses de RBV. L'EPO met 2 à 3 semaines pour agir, il ne faut donc pas attendre d'avoir des taux d'Hb trop bas, sous peine de compromettre la tolérance. Tout le monde bricole dans son coin, il est temps d'avoir un encadrement et une harmonisation des pratiques.

Pour être efficace, l'EPO doit pouvoir compter sur une réserve de fer suffisante mais vu l'hémolyse des GR due à la RBV, le fer est récupéré et réutilisé. Il est donc assez rare de trouver une carence en fer lors du traitement de l'hépatite. Mais le taux de ferritine fait partie du bilan, par sécurité. Car avec une carence en fer, l'EPO ne marche pas, alors que sans carence, l'EPO marche dans plus de 95 % des cas.

Selon le Pr Pol, l'EPO, lorsqu‘elle est bien utilisée et bien surveillée ne donne pas ou peu d'effets indésirables par rapport aux bénéfices qu'elle offre aux patients anémiés.

Effets indésirables

Il y a trois EPO disponibles sur le marché, l'époétine alfa, Eprex® (Janssen Cilag), l'époétine beta, Néorecormon® (Roche) et une forme plus retard, la darbépoétine alfa, Aranesp® (Amgen). Leurs dosages sont différents et Aranesp® a une demi-vie plus longue, donc théoriquement, il est possible d'espacer les injections. Il est possible de passer des époétines a ou b à la darbépoétine en divisant la quantité totale d'EPO donnée par semaine par 200. Les EPO sont disponibles en seringues préremplies, en solution à reconstituer, en stylo, le tout en multiples et différents dosages. La contre-indication essentielle de l'EPO est l'hypertension artérielle mal contrôlée. Eprex® est la plus utilisée dans le monde, bien qu'étant depuis 2002 contre-indiquée en injection sous-cutanée dans l'insuffisance rénale, après plusieurs cas d'érythroblastopénies (anémies centrales par insuffisance de l'érythropoïèse liée à une aplasie pure de la lignée érythroblastique). Après plusieurs mois ou années de traitement, environ 170 patients traités par Eprex® ont eu une aggravation soudaine de leur anémie, ne répondant pas à des doses croissantes d'époétine. L'érythroblastopénie a été confirmée par un myélogrammme et des anticorps anti-érythropoïétine ont été retrouvés dans le sérum. La plupart de ces patients ont guéri mais ne peuvent plus utiliser l'EPO. Quelques rares cas (une dizaine) sont apparus avec Néorecormon®, toujours dans l'IR, chez des patients traités depuis des années avec. Les néphrologues recommandent de surveiller mensuellement le taux de réticulocytes chez tous les patients sous EPO, et s'il est inférieur à 10 000/mm3 avec une baisse rapide de l'Hb, de rechercher les anticorps neutralisants anti-EPO. La conservation au frigo est très importante pour les EPO, mais Eprex® est la plus sensible à la rupture de la chaîne du froid et il faut utiliser un sac isotherme, même pour le trajet pharmacie-maison, car c'est une des hypothèses expliquant ces cas graves, ainsi que la durée du traitement.

Les effets indésirables possibles de l'EPO sont des symptômes grippaux (céphalées, arthralgies, myalgies, sensation de faiblesse), vertiges et asthénie pouvant survenir surtout en début de traitement, des douleurs au point d'injection et plus rarement des réactions cutanées localisées, un œdème périphérique, ainsi que quelques cas d'hyperkaliémie et d'hyperphosphatémie décrits en néphrologie, des accidents thromboemboliques. Bien que la stimulation cellulaire soit théoriquement très sélective sur la lignée érythroblastique, il existe une possibilité théorique, non vérifiée à ce jour, de stimulation tumorale, en particulier dans les hémopathies myéloïdes.

Réglementation

Jusqu'à fin mai 2005, l'EPO n'était disponible qu'en pharmacie hospitalière. Elle n'avait pas d'indication dans l'anémie lors du traitement du VHC, mais les praticiens qui l'utilisaient pouvaient s'arranger avec la direction de l'hôpital et la pharmacie. Puis trois arrêtés ministériels ont inscrit les trois EPO sur la liste des médicaments remboursables (Journal officiel du 27 mai 2005 et 1er juin 2005), avec une radiation de la liste de rétrocession prévue en février 2006. Elles sont « passées en ville ». Et l'absence d'AMM s'est fait plus cruellement ressentir, car c'est un médicament d'exception, avec des ordonnances spéciales à remplir, sur lesquelles les médecins doivent mentir (pour le VHC) et déclarer par exemple une anémie due à une chimiothérapie… Le risque de contrôle et de refus de remboursement par les caisses d'assurance-maladie est alors bien réel. L'Afssaps a décidé, il y a peu, une réévaluation globale de l'EPO et de toutes ses recommandations, ainsi que de l'encadrement des prescriptions. En ce qui concerne l'utilisation de l'EPO dans le traitement du VHC, un texte est en préparation mais il ne sera validé définitivement que début mars. Puis il sera publié dans la foulée dans le JO car il doit permettre l'inscription de l'EPO dans le traitement anti-VHC à la T2A. Il permettrait la prescription de l'EPO durant le traitement anti-VHC pour des anémies à partir d'un taux d'Hb de 10-11 g/dl. Le traitement serait arrêté après retour de l'Hb au-delà de 13 g.

Bien sûr, l'EPO coûte cher (ex : 4 seringues de 30 000 UI de Neorecormon® coûtent 1 208 euros, traitement pour un mois), à rajouter au prix du traitement. Comme l'EPO pourrait permettre, indirectement, d'obtenir plus de réponses virologiques soutenues au traitement du VHC, elle éviterait peut-être les traitements répétés du VHC, la gestion et les complications de la cirrhose également, ainsi que quelques transplantations du foie. L'échec des traitements de l'hépatite C coûte aussi très cher, sans parler du coût humain.

Marianne L'Hénaff

Un grand merci au Pr S. Pol, ainsi qu'à tous ceux qui s'impliquent pour améliorer la tolérance aux traitements.