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Transmis par: webmaster Actif Vendredi 17 Octobre 2003 - 02:28
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La progression de la fibrose dans l'hépatite C chronique détermine le pronostic final et ainsi le besoin et l'urgence de la thérapie. Voici un récapitulatif sur la fibrose (et la fibrogénèse) qui sera publié par Dr P. Marcellin et autres dans le numéro de novembre du journal Hepatology

La fibrogénèse est un processus dynamique complexe, qui est réalisée par la nécro-inflammation et l'activation des cellules stellaires. 

L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) induit typiquement des dommages et l'inflammation du foie, qui semblent être responsables de la fibrogénèse associé.  La fibrogénèse est un processus dynamique caractérisé par la synthèse des constituants de la matrice extracellulaire, qui est un mélange complexe des glycoprotéines (collagène, élastine, fibronectin, laminin) et des protéoglycans organisés dans un réseau tri-dimensionnel.

La fibrogénèse est un mécanisme non spécifique, qui dure aussi longtemps que les dommages persistent dans le foie et est censé aider à limiter la propagation de la réaction inflammatoire.  La fibrose est, donc, un mécanisme physiologique, qui est d’abord bénéfique, mais qui peut devenir pathologique si l'infection virale et les dommages hépatocellulaires chroniques persistent. 

La fibrose est caractérisée par le dépôt du collagène et d'autres protéines de la matrice extracellulaire et par leur organisation en polymères complexes, qui sont insolubles et induisent la déformation de l'architecture de foie. Sous toutes les formes d'hépatite chronique, y compris l'hépatite chronique C, la fibrose active commence autour des secteurs portales (périportale ou fibrose de zone 1) et se prolonge graduellement dehors dans les lobules vers les veines centrales (zone 3) avec la formation de septa et la fibrose en pont. 

La biopsie du foie

La biopsie du foie demeure l’examen de référence pour évaluer la fibrose. Les scores permettent une évaluation semi-quantitative et sont utiles pour les études de cohorte et dans le suivi du traitement. Il y a plusieurs systèmes pour évaluer la fibrose du foie, chacun basé sur l'évaluation visuelle des marques de collagène des échantillons de la biopsie du foie. 

Les systèmes plus fréquemment utilisés sont l'index d'activité histologique (HAI:  Score de Knodell), la modification des points d'Ishak de HAI et le score Métavir. Les scores de la fibrose hépatique o­nt été extrêmement utiles dans des études de l'histoire naturelle et les essais cliniques de la thérapie de l'hépatite C.

Malgré cela, tous ces systèmes o­nt des limitations importantes. La fibrose hépatique peut ne pas être répartie de manière homogène  dans le foie, et l’échantillon de foie (la carotte ;) ) obtenu par l'aiguille de la biopsie  peut ne pas refléter exactement le degré moyen global de la fibrose. 

La fiabilité de l'évaluation du stade de la fibrose augmente avec la taille de l'échantillon du foie. Les dimensions de l'échantillon sont très importants : une longueur minimum de 10 millimètres étant essentielle.

Indépendamment de la longueur de l’échantillon de la biopsie, la fibrose peut être sous-estimée et la cirrhose ignorée chez quelques patients.  En outre, les scores sont artificiels et basés sur l'évaluation visuelle. La fibrose peut ne pas progresser linéairement de la même manière que les scores : ainsi, la progression du stade 1 au stade 2 peut être bien plus importante et avoir besoin d'une plus longue période que la progression du stade 3 au stade 4 (ou vice versa).

Le taux auquel la fibrose progresse change beaucoup d’un patient à l’autre. Les principaux facteurs connus pour être associé à la progression rapide de la fibrose sont : un âge plus avancé au moment de l'infection, le genre masculin et une consommation excessive d'alcool.

L'âge

L'âge au moment de l'infection s'est uniformément avéré un facteur très important sur le taux de progression de la fibrose dans l'hépatite C. Ainsi, les études des hépatites C  post-transfusion, dans lesquelles la plupart des patients étaient au-dessus de 40 ans au moment de l'infection, o­nt indiqué qu'au moins 20% des patients développent la cirrhose pendant les 15 à 20 années suite à l'infection par le VHC. 

Le genre masculin

La plupart des études sur la fibrose hépatique o­nt signalé que le sexe masculin est sensiblement associé à la progression de la fibrose. Les mécanismes par lesquels le sexe affecte la progression de fibrose sont inconnus. 

En revanche, dans les études de jeunes femmes infectées par des injections d’immunoglobulines contaminées par le VHC, moins de 5% développent la cirrhose dans les 15 à 20 années premières de l'infection.

L'alcool

Dans la quasi-totalité des études, une consommation élevée de l'alcool (plus de 50 g/jour) s'est avérée être associé à un stade plus élevée de fibrose.

Les effets d’une plus faible consommation d'alcool, entre 10 et 40 g/d, n'ont pas été clairement définis. 

Dans l'analyse univariable, les patients qui o­nt bu des quantités modérées d'alcool (< 50 g quotidiens) o­nt eu un taux estimé légèrement plus élevé de la progression de fibrose (0,143) que les non-buveurs (0,125), mais la différence n'était pas statistiquement significative et o­nt été confondus par d'autres dispositifs, tels que le genre, le poids corporel, et l'âge. 

L'alcool, qui par lui-même peut causer des dommages hépatiques et la fibrose, peut empirer la fibrose dans l'hépatite C, même en quantités qui ne sont pas nuisibles chez les personnes non infectées, mais la quantité au delà de laquelle l'alcool augmente la progression de la fibrose dans l'hépatite C est inconnu. 

En raison de l'influence négative de la consommation élevée d'alcool, l'abstinence ou la consommation minimale sont habituellement recommandées chez les patients présentant l'hépatite chronique C.  Sans compter ses effets directs sur la fibrogénèse, la prise excessive d'alcool peut avoir d'autres effets nuisibles sur le cours de l'hépatite C.

Ainsi, alcool peut affecter des immuno-réactions au VHC et peut causer des augmentations des niveaux d'ARN du virus dans le sérum et le foie, un effet qui a été rapporté par quelques investigateurs, mais pas tous. 


Le statut immunitaire et la coinfection VIH-VHC

Le statut immunitaire joue probablement un rôle très important sur l'histoire naturelle de l'hépatite C et le développement de la cirrhose. Plusieurs études o­nt prouvé que l'hépatite C peut progresser plus vite vers à la cirrhose et que le taux de progression de la fibrose est plus élevé chez les patients co-infectés par le VIH

Dans une étude réalisée en Espagne, le temps moyen estimé au développement de la cirrhose était de 7 ans chez les VIH+ et de 23 ans chez VIH-, parmi les utilisateurs de drogue par injection et avec une hépatite C.

Dans une étude réalisée en France, les points de HAI (l'index d'activité histologique) étaient sensiblement plus élevés parmi 80 patients VIH+ par rapport aux 80 utilisateurs de drogue par injection VIH- (assortis pour l'âge, le genre, et la durée de la maladie).

Pendant un suivi moyen de 52 mois, l'incidence de la cirrhose était sensiblement plus élevée parmi les patients VIH+ que les patients VIH négatifs. 

Les facteurs viraux

Dans les études rétrospectives et transversales, les facteurs virologiques, tels que des niveaux d'ARN du VHC dans le sérum et le génotype du VHC, n'ont pas été associés au taux de progression de la fibrose dans l'hépatite C chronique.

D'autres facteurs, qui o­nt été suggérés pour être importants, incluent la génétique, l’appartenance raciale ou ethnique et le métabolisme. Le rôle des mutations hétérozygotes du gène HFE est controversé. 

L'influence du poids excessif a été soulignée récemment;  o­n pense que la stéatose lié au poids excessif est responsable de la progression plus rapide de la fibrose.  En outre, le diabète a été montré pour être associé à la fibrose.

Il n'y a aucun test permettant de prédire de manière fiable le taux de progression de la fibrose chez un patient individuel. Des niveaux élevés d'alanine aminotransferase (ALAT)   dans le sérum sont associés à un plus gros risque de progression de la fibrose et la détérioration de l’état de la fibrose est rare chez les patients présentant les niveaux constamment normaux des ALAT dans le sérum. 

La biopsie de foie demeure la meilleure méthode pour évaluer la fibrose et est une valeur déterminante dans le pronostic et facilite la décision pour ou contre la thérapie. Chez les patients non traités, les mesures régulières des ALAT sont utiles et la biopsie de foie est le seul moyen fiable d'évaluer la progression de la fibrose. Elle est généralement recommandée tous les 3 à 5 ans chez les patients non traités.  Une deuxième biopsie du foie peut distinguer des patients avec une fibrose qui progresse rapidement, mais peut également indiquer que la biopsie initiale a sous-estimé le degré de la fibrose. 

De façon générale, le risque de progression de la fibrose de plus de 1 point dans les 3 à 5 ans suivants est faible. Chez les patients présentant des facteurs de risque associés tels que l'âge supérieur à 50 ans, une consommation excessive d'alcool ou des niveaux élevés des ALAT, la biopsie du foie peut être recommandée plus fréquemment (tous les 2 à 3 ans);  en revanche, chez le patient plus jeune sans l'autre facteur de risque, les biopsies du foie peuvent être réalisées moins fréquemment (tous les 5 à 10 ans).

Référence :
P Marcellin and others. Fibrosis and disease progression in hepatitis C Hepatology 36(5): S47-S56. November 2003, part 2.

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