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Transmis par: mathilde Actif Vendredi 22 Septembre 2006 - 12:37
Traitement


Article paru sur le site d' Arcat, auteur Michel Bonjour (SOS Hépatites).

Hépatites Actualité 51
L'espoir des antifibrosants


Cet article est paru dans le Journal du sida n°187 (Aout 2006)La compréhension des mécanismes régulant le fonctionnement de la fibrose hépatique constitue un enjeu important puisqu'elle pourra ainsi permettre le développement de molécules antifibrosantes capables de stopper la progression de la fibrose, voire de la faire régresser.
Certains antifibrosants sont déjà utilisés et d'autres en cours d'étude.
La cirrhose est le stade ultime de l'évolution de toutes les maladies chroniques du foie, conséquence d'une inflammation chronique liée à la présence d'un agent viral (hépatite B, C et D), toxique (alcool, médicaments), d'un antigène (auto-antigène des hépatites auto-immunes ou des maladies cholestasiantes) ou d'une surcharge (cuivre, fer, stéatose). La cirrhose est définie par une désorganisation de l'architecture hépatique, constituée d'une fibrose extensive et disséquante délimitant des nodules de régénération. Les complications de la cirrhose sont responsables d'une morbidité et d'une mortalité importante, conséquence de l'hypertension portale, de l'insuffisance hépatocellulaire ou du développement d'un carcinome hépatocellulaire.


Cicatrisation et fibrogenèse

Comme dans d'autres tissus tels que le rein ou le poumon, la fibrogenèse hépatique n'est rien d'autre qu'un processus de réparation tissulaire exagéré suite à une inflammation. La lésion initiale touche généralement l'hépatocyte (fig. 1) et détermine une réaction inflammatoire, suivie d'une régénération cellulaire et d'une synthèse de composants matriciels. Lorsque l'atteinte hépatique est aiguë, ce processus permet la cicatrisation de la lésion en restaurant une architecture hépatique normale. En revanche, si la maladie causale se prolonge, l'inflammation devient chronique, la synthèse de composants matriciels devient excessive et une fibrose hépatique se développe.

La fibrose hépatique se caractérise par l'accumulation d'une matrice extracellulaire riche en fibres de collagène. Elle s'étend progressivement à partir des zones lésées, formant de larges bandes qui s'étendent à travers le lobule (fig. 2), pour finalement se rejoindre, isolant des nodules d'hépatocytes (stade de cirrhose).


La matrice extracellulaire (MEC)

Sa synthèse est assurée par les fibroblastes et myofibroblastes. Elle est constituée de collagène, glycoprotéines de structure et glycosaminoglycanes. La régulation de la matrice extracellulaire, sans cesse en remodelage, se fait par un équilibre entre un système de protéases et d'inhibiteurs de protéases.

La fibrose se dépose également précocement dans l'espace périsinusoïdal (fig. 1) où elle constitue une néomembrane basale qui modifie la nature des cellules environnantes. L'accumulation matricielle et les modifications cellulaires qui en résultent réduisent les échanges de substances solubles entre le compartiment sanguin et les hépatocytes (fig. 1), concourant au développement d'une insuffisance hépatique. Le rôle d'élimination des toxiques ne se fait plus. Elle participe également au développement de l'hypertension portale en augmentant la résistance intrahépatique du fait des modifications anatomiques locales.

Les cellules responsables du développement de la fibrose sont des myofibroblastes. Ces myofibroblastes possèdent toutes les caractéristiques fonctionnelles nécessaires au développement de la fibrose. Ils expriment des récepteurs pour de nombreuses cytokines et facteurs de croissance exprimés dans leur environnement par les cellules inflammatoires.

Ces myofibroblastes prolifèrent et s'accumulent dans le foie, notamment dans les zones de nécrose, et synthétisent les composants de la fibrose ; ils produisent également un excès de TIMP (Tissu inhibiteurs des métalloprotéases), des molécules qui bloquent l'activité des métalloprotéases, enzymes responsables de la dégradation de la matrice et de la fibrolyse. Les métalloprotéases sont également produites par les myofibroblastes.

Toutefois, il est aujourd'hui bien établi que la fibrose peut spontanément régresser, au moins partiellement, lorsque l'agression hépatique est interrompue. Cette régression a été observée dans des modèles expérimentaux mais également chez l'homme, et notamment après guérison des infections virales C ou contrôle de la réplication virale au cours des hépatites chroniques B et D. Cette régression est due à la restauration des mécanismes de fibrolyse (élimination de la fibrose).


Dégradation de la fibrose

Dans le foie normal, il existe un équilibre entre la production et la dégradation de matrice extracellulaire. Au cours des maladies chroniques du foie, l'équilibre entre synthèse et dégradation de la fibrose est rompu. En effet, l'augmentation de production de composants matriciels est amplifiée par une faillite des mécanismes de contrôle de la fibrolyse. Ainsi, les myofibroblastes produisent des quantités excessives de TIMP et bloquent ainsi la dégradation des fibres de collagène.


Enjeux et approches thérapeutiques actuels

Idéalement, compte tenu d'une durée d'administration prolongée, un traitement antifibrosant devrait être dénué d'effets extra-hépatiques, bien toléré et agir sur la matrice extra-cellulaire produite en excès, sans altérer la matrice extra-cellulaire normale.

Au-delà de l'éradication de l'infection virale, les stratégies antifibrosantes peuvent associer plusieurs approches. Les molécules anti-inflammatoires et/ou immunomodulatrices exercent un effet antifibrosant indirect en supprimant le stimulus qui déclenche la fibrogenèse. Une action antifibrosante directe peut également être obtenue en réduisant l'accumulation des myofibroblastes par des molécules qui favorisent leur apoptose (mort cellulaire), ou réduisent leur prolifération, ou diminuent leur capacité de synthèse de composants matriciels.


Les interférons

Plusieurs arguments suggèrent que les interférons pourraient, outre leur activité antivirale, exercer un effet antifibrosant direct. Ainsi, les interférons et inhibent l'activation, la prolifération et la synthèse de collagène des cellules étoilées activées du foie et des myofibroblastes hépatiques en culture (1). De plus, ces cytokines inhibent le développement de la fibrose dans un modèle expérimental (2). Ces données sont étayées par les résultats d'une étude chez des patients traités pour une hépatite virale C, qui rapporte que le traitement par l'interféron améliore la fibrose indépendamment de la réponse antivirale (3, 4). Le traitement « suspensif » de la fibrose de l'hépatite C repose sur ce concept et est utilisé par les patients n'ayant pas « répondu » à des traitements précédents. L'interféron est donné seul, sans ribavirine et à doses moindres que dans la bithérapie visant à éradiquer le virus de l'hépatite C.


Autres antifibrosants

D'autres stratégies sont axées sur le blocage du stress oxydant, dont la production augmente dans la grande majorité des maladies chroniques du foie, chez l'homme ou dans des modèles expérimentaux (5). De nombreuses données indiquent en effet que le stress oxydant stimule l'activation des cellules étoilées du foie et active la transcription des gènes de collagène. De plus, différents antioxydants : le resvératrol (polyphénol présent dans le vin rouge), l'tocophérol (vitamine E), ou encore certaines herbes médicales japonaises (Sho-saiko-to), possèdent des propriétés antifibrogéniques in vitro et in vivo dans des modèles expérimentaux. Cependant, les essais cliniques réalisés chez l'homme sont souvent décevants, voire contradictoires (6).

L'Tocophérol (vitamine E) et la Pentoxifylline : il a déjà été démontré que des stress oxydants étaient capables d'activer les cellules étoilées. Des études ont confirmé ces données en montrant que l'activation des cellules étoilées de rat par la culture sur plastique, ou en réponse au TGF alpha, était abolie par des antioxydants comme la vitamine E. Des études réalisées chez l'animal, en provoquant des fibroses par irradiations ont permis de voir une nette diminution des lésions et une accélération de la cicatrisation. Chaque médicament pris séparément semble peu efficace, mais c'est en association que leur rôle est démontré. En effet, certains patients présentant des cancers et nécessitant une irradiation ont déjà bénéficié avec succès de cette association médicamenteuse. L'association Pentoxifylline (Torental® ou générique) et Tocophérol permet d'obtenir une régression de la fibrose radio-induite et une régénération du tissu normal. Dans quelques cas de cirrhose virale, une amélioration histologique a pu être obtenue grâce à ce traitement, C'est pour en confirmer l'intérêt qu'une étude a été mise en place sous le contrôle de l'ANRS, essai HC 10 PENTO.

La pentoxifylline est un dérivé xanthique dont les propriétés pharmacologiques se différencient de celles de la caféine et de la théophylline, sans que les mécanismes d'actions responsables de ses particularités soient bien connus. La pentoxifylline augmente la déformabilité des globules rouges, ce qui facilite leur circulation dans les capillaires de faible diamètre, et améliore l'irrigation tissulaire. Elle abaisse la concentration du fibrinogène sanguin. Elle réduit, en outre, la production et les effets de l'interleukine 1 et du Tumor necrosis factor (TNF) sur les polynucléaires neutrophiles. La pentoxifylline est indiquée dans le traitement des artériopathies des membres inférieurs et peut-être dans le traitement de certains chocs septiques où il existe une hypersécrétion de TNF.

La vitamine E est liposoluble, elle est indispensable à une bonne stabilisation des membranes cellulaires, au maintien de l'activité de certaines enzymes, à l'agrégation des plaquettes sanguines et à la protection des globules rouges contre les substances oxydantes (radicaux libres, par exemple). On sait depuis longtemps que la vitamine E stabilise in vitro les acides gras insaturés et les protège contre le rancissement qui s'effectue en présence d'oxygène.

La Silymarine : en expérimentation animale, la silymarine, principe actif du chardon Marie (Silybum marianum), assure une protection contre diverses substances hépatotoxiques. Cette activité pourrait être en relation avec l'inhibition de la formation de peroxydes lipidiques au sein des hépatocytes et à une modification des propriétés physiques des membranes plasmiques. Une étude contrôlée, randomisée, réalisée chez des malades atteints de cirrhose (7), a montré une augmentation de la survie chez les malades traités par silymarine. Cette étude reste cependant controversée, car la différence de survie n'était pas significative dans les cirrhoses d'origine non alcoolique, et chez les malades alcooliques, la consommation d'alcool et/ou le sevrage étaient différents dans les deux groupes.

Fuchs et al. (Cool ont montré, chez le rat, que la silibiline, dérivé pharmacologiquement actif de la silymarine, inhibait de nombreuses variables reflétant l'activation des cellules étoilées (croissance, synthèse de collagène, expression d'alpha-actine, du TGF bêta et de son récepteur de type 2). Les mécanismes d'action exacts de cette molécule restent donc à définir. La silymarine est actuellement testée dans l'hypothèse de diminuer la fibrose due à l'hépatite C. C'est la molécule la plus utilisée en auto-médicamentation pour l'hépatite C (Legalon® en pharmacie et gélules dans les herboristeries ou magasins diététiques).

Les sartans ou antagonistes de l'angiotensine : la production de plusieurs peptides vasorégulateurs possédant des propriétés pro- ou antifibrogéniques est augmentée au cours de la fibrogenèse, notamment celle de peptides vasoactifs tels que l'endothéline-1 ou l'angiotensine, ou encore des facteurs relaxants tels que les prostaglandines. L'endothéline est un neuropeptide ayant un effet vasoconstricteur important sur les cellules musculaires lisses. Il existe deux types de récepteurs aux ET : les ET A et ET B. Schématiquement les ET A conduisent à une vasoconstriction, tandis que ET B va conduire à une vasodilatation indirecte par libération de NO (monoxyde d'azote) et prostaglandine PGI2. Donc l'endothéline-1 est pro-fibrogénique par l'intermédiaire de ses récepteurs ETA alors qu'elle est anti-fibrogénique via ses récepteurs ET B (9,10). En ce qui concerne l'angiotensine, l'inhibition de sa production par les enzymes de conversion de l'angiotensine, ou le blocage de sa liaison aux récepteurs AT1 par des antagonistes sélectifs réduit le développement de la fibrose chez le rat (6). L'ANRS mène une étude avec un sartan sur 200 patients, l'essai HC 19 FIBROSAR.

Antagonistes des récepteurs alpha-1 ou alpha-1-bloquants : la prazosine est le médicament de référence de ce groupe. L'effet principal de la prazosine est la vasodilatation par antagonisme a1. Comme elle n'inhibe pas les récepteurs a2 présynaptiques, la noradrénaline endogène présente dans la fente synaptique freine sa propre libération. En réduisant la stimulation des récepteurs a1 périphériques, les antagonistes a1 entraînent une diminution de la vasoconstriction artérielle et veineuse, une diminution des résistances périphériques, un abaissement de la pression artérielle et une diminution de l'agrégation plaquettaire. L'ANRS a un essai en cours avec la prazosine, l'essai HC 17 PRAZOR.

Zinc : l'administration de zinc, dans différents modèles expérimentaux chez l'animal, permet de réduire les lésions de fibrose hépatique. La prévention du développement de la fibrose dans ces modèles expérimentaux serait liée à une diminution de l'accumulation de fer intrahépatique, d'où une moindre peroxydation lipidique.

Œstrogènes : il a été observé que la progression de la fibrose non extensive à la cirrhose était plus rapide chez l'homme que chez la femme. A partir de cette constatation, deux études japonaises ont montré in vitro et in vivo, que l'administration d'œstrogènes réduisait l'activation des cellules étoilées et le développement de la fibrose hépatique.

La Colchicine : la colchicine est un « vieux » médicament prescrit dans le traitement de la goutte. Elle a un effet anti-inflammatoire et antimitotique. Pour agir sur la fibrose, le mode d'action de la colchicine apparaît complexe avec une possible action sur la sécrétion et la synthèse des collagènes, une interaction avec les lymphokines et cytokines ainsi qu'une augmentation de l'activité des collagénases. Poo et al. (11) ont ainsi démontré que l'administration précoce de colchicine dans un modèle de cirrhose biliaire secondaire chez le rat permet de réduire le degré de fibrose et d'hypertension portale comparativement aux rats recevant un placebo. Chez l'homme, Kershenobich et al. ont montré que l'administration chronique de colchicine chez des malades atteints de cirrhose de causes variées améliorait de façon significative les lésions histopathologiques et la survie des malades. Ces résultats optimistes et controversés n'ont pas été validés par une autre étude (12).


La fibrose à l'étude

La compréhension des mécanismes conduisant à la fibrose hépatique permet maintenant une approche thérapeutique diversifiée, fondée sur la physiopathologie présumée de la fibrogenèse et de la fibrolyse hépatique (cf. tableau). On peut agir sur le développement de la fibrose mais aussi sur la destruction de celle-ci. Si les différentes études réalisées chez l'homme à ce jour n'apparaissent pas très convaincantes, de nombreuses substances actuellement en cours d'expérimentation font espérer la prochaine disponibilité de plusieurs traitements de la fibrose hépatique. Il faut surtout multiplier les essais qui parfois n'ont porté que sur très peu de malades.



Michel Bonjour

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